PrEP Revisited eller Mer nytt om PrEP

Preexpositionsprofylax (i regel förkortat PrEP) har behandlats längre eller kortare på Noaks Arks blogg eller i dess nyhetsbrev. Det är dags för en uppdatering av den information vi tidigare givit.

Som själva det fullständiga begreppet klargör handlar det om en förebyggande behandling (profylax) mot hiv, som påbörjas innan man utsätter sig för risk (pre, exposition). Jämför med postexpositionsprofylax (PEP) som åtminstone tidigare gavs efter (post) sticktillbud i sjukvård och efter kondomhaveri vid sex med en känt hivpositiv. Det kan säkert användas även nu men förmodligen inte så ofta som förr. Det faktum att en hivpositiv person med effektiv behandling (dvs som har en virusmängd under upptäckbar nivå, <20 kopior/mL blod) har en icke beaktansvärd risk att smitta vid sex och förmodligen inte heller vid sticktillbud i vården bör ha lett till att PEP ges mer sällan än förr.

Vid CROI, som är en årlig konferens i USA eller Kanada, har jag under flera år hört presentationer om PrEP i något olika former. Om jag minns rätt var den första gången som PrEp togs upp på CROI 2011, därefter vid flera tillfällen men 2015 presenterades i Seattle två studier, som var för sig och tillsammans av många kändes som övertygande: en engelsk som använde samma metod som tidigare hade beskrivits av amerikanska forskare, kontinuerligt intag av Truvada varje dag och en andra fransk med PrEP vid behov, som då gavs i form av Truvada, 2 tabletter två till 24 timmar före ”planerat” sex och därefter 1 tablett dagligen under två dagar – om det bara blev ett sextillfälle,
i annat fall får man fortsätta ta Truvada enligt samma princip: 2 tabletter före sex enligt ovan och en tablett dagligen intill två dagar efter det sista sextillfället som inneburit risk för smitta.

Båda dessa studier visade en 86-procentig skyddseffekt. De som trots PrEP blev smittade hade inte hållit fast vid den rekommenderade doseringen utan hade låtit bli att ta tabletterna i olika utsträckning. Sammantaget tolkades PrEP ge ett mycket gott skydd åt dem som tog dem enligt de två olika rekommendationerna.

Genombrott av hiv vid PrEP
Redan innan genombrott av PrEP som tagits enligt föreskrift hade rapporterats beskrevs att två män som stod på endast tenofovir (Viread) som behandling mot hepatit B hade blivit smittade med hiv. Märk väl: de hade endast tenofovir och inte emtricitabin som också ingår i Truvada.
Nu har tre män som blivit smittade under PrEP och som undersökts noga befunnits förmodligen ha tagit PrEP på det sätt som ordinerats. Varför förmodligen framgår av fallbeskrivningarna, framför allt vid beskrivningen av den andra mannen.
God följsamhet brukar i regel inte vara fallet vid sviktande skydd under PrEP.
Två av dem hade smittats med virus som hade resistensmutationer.
Den tredje var smittad med vildtypsvirus, dvs virus utan resistens.

Dessa tre fall av svikt vid PrEP kommer jag att redovisa i en artikel på Noaks Arks blogg med i stort sett samma text som denna men med mer information just om smitta med hiv trots väl genomförd PrEP.

Ny text jämfört med texten i Nyhetsbrevet

Denna text hade jag utlovat under juni men efter att blivit sjuk kort tid före midsommar och oförmögen att skriva en bit in i juli är det först nu som jag kan lägga ut texten på vår blogg.

Jag skall i detta tillägg ägna mig lite åt de grundligt analyserade personer som fått svikt under PrEP som av allt att döma tagits enligt rekommendationerna. Av texterna att döma handlar det om PrEP i form av dagligt intag av Truvada.

1.
Den först beskrivna svikten under PrEP rapporterades under CROI i början av 2016.
Det rör sig om en man, som av allt att döma tagit PrEP enligt de föreskrifter han fått. För alla dessa tre fall gäller förstås att man med säkerhet endast kan bedöma följsamheten under ett tag före provtagningstillfället. Se mer under 2.

Här nedan följer för den höggradigt intresserade en redovisning av innehållet från CROI 2016 i Boston. Därefter gör jag en enklare sammanfattning.

HIV-1 Infection With Multiclass Resistance Despite Preexposure Prophylaxis (PrEP)
Author(s):
David C. Knox1; Darrell H. Tan2; P. Richard Harrigan3; Peter L. Anderson4
1Maple Leaf Med Clinic, Toronto, ON, Canada;2St Michael’s Hosp, Toronto, ON, Canada;3BC Cntr for Excellence in HIV/AIDS, Vancouver, BC, Canada;4Univ of Colorado, Denver, CO, USA
Abstract Body:
PrEP is reported to have nearly 100% prevention efficacy in men who have sex with men (MSM) when adherence is high. We report a 43 year old MSM who seroconverted to multi-class resistant HIV-1 (day 0; 4th generation Ag/Ab combo screen positive, p24 positive, Western Blot negative) after 24 months of successful PrEP, despite clinical and pharmacokinetic data suggesting long-term adherence to FTC/TDF.
Pharmacy dispensing records were obtained for FTC/TDF. Liquid chromatography–mass spectrometry (LC-MS) was performed on the untimed plasma sample from day 0 to determine TDF and FTC concentrations. Dried blood spots (DBS) were collected on day 16, while on FTC/TDF-based combination antiretroviral therapy, for determination of intracellular TVF-DP concentration. Standard population sequencing and deep sequencing to 2% of the viral population was completed on day 7 plasma (HIV RNA 28,326 copies/mL), as was phenotypic testing for resistance to integrase inhibitors. Phylogenetic analysis of the V3 loop of envelope protein gp120 was completed on day 7 plasma to characterize the founder virus.
Pharmacy dispensing records demonstrated consistent prescription refills. DBS testing revealed TVF-DP of 2,297 fmol/punch indicating consistent dose-taking in the preceding 1-2 months, thus overlapping with the seroconversion time. LC-MS on day 0 plasma was inconclusive for TDF (calibration range 181-2,385 ng/ml) and FTC (range 736-50,200 ng/ml) due to the untimed nature of the sample relative to dosing and the high lower limit of quantification of the assay. Standard and deep sequencing of virus from day 7 revealed CCR5-tropic clade B HIV-1 with mutations conferring resistance to NRTIs (41L, 67G, 69D, 70R, 184V, 215E), NNRTIs (181C) and INSTIs (51Y, 92Q), suggesting transmitted rather than acquired resistance (table 1). Phenotypic drug resistance testing of the integrase class on day 7 plasma revealed reduced response to all integrase inhibitors (table 1). Phylogenetic analysis revealed a very narrow range of sequence diversity, consistent with infection from a single source.
This patient’s clinical history, pharmacy records and DBS results consistent with long-term dosing of FTC/TDF suggest that HIV infection is possible despite adherence to daily oral PrEP when exposed to FTC/TDF-resistant virus. To our knowledge, this is the first reported case of breakthrough HIV infection with evidence of long-term adherence to FTC/TDF.

Den aktuelle mannen hade som framgår ovan blivit smittad med ett multiresistent virus. Detta virus hade resistensmutationer bland annat mot TAM (=thymidinanalagoger: AZT, zidovudin eller Retrovir och d4T, stavudin eller Zerit), som inte bör ha haft avgörande betydelse för svikten. Men också mot andra klasser av hivläkemedel. Störst betydelse kan man tänka sig att mutationen mot position 184 i polymerasgenen på hiv har, eftersom den ger höggradig resistens mot en av två komponenter i Truvada, emtricitabin. Som PrEP kvarstår då endast den andra Truvada-komponenten tenofovir, som uppenbarligen inte skyddade andra män mot hiv, när de tog tenofovir i form av Viread som behandling mot hepatit B.

2.
Det andra fallet av ”PrEP-failure” läste jag om i oktober 2016 från en preventionskonferens i Chicago. Det rör sig om en drygt 20-årig man, som flera gånger testat sig för hiv och varit negativ, innan han i vid nyår 2016 påbörjade PrEP. Han levde med en hivpositiv partner och använde kondom med denne tills han börjat med PrEP. Därefter hade de sex utan kondom. I mitten av februari och i slutet av mars hade de båda ”trekant” med tillfälliga partner. Den hivnegative mannen hade vid båda tillfällen ”insertive anal intercourse” med de båda tillfälliga partnerna, dvs han satte på dem.
Han blev själv inte påsatt. (Denna detaljrikedom betingas i min redogörelse av den mångåriga ”alternativa sanning” som förekommit och odlats framför allt i gaysamhället: Den som sätter på får inte hiv, Oralsex smittar inte…. med mycket mera. LM)
Mannen missade ett uppföljningsbesök av sin PrEP men kom på ett besök i början av maj. Han hade då positiva tester med fjärde generationens hivantikropps- och antigen test samt med en test för hiv-RNA, som utgör arvsmassan hos hiv.
Kvantitativ PCR var dock negativ vecka 2 och vecka 5, något som gjorde situationen mer svårtolkad.
Både mannen och hans partner hävdade att han hela tiden varit 100-procentigt följsam till sin PrEP. I början av juni visade analys av torkat blod och av hår god följsamhet med Truvada under april och maj. Någon objektiv bevisning av hans följsamhet under februari och mars, då de aktuella sexkontakterna ägde rum står inte att få.
Men gick vidare med resistensbestämningar, som visade att han var smittad med virus som hade resistensmutationerna K65R och M184V plus ytterligare tretton mutationer. De två nämnda mutationerna ger resistens mot de båda aktiva komponenterna tenofovir och emtricitabin i Truvada.
Fylogenetisk analys visade att hans partners virus inte var närbesläktat med det virus han själv hade blivit smittat med. Rimligen hade han blivit smittad av en av de tillfälliga partner som han och hans fasta partner hade haft.
Han har nu välfungerande behandling.

3.
Vid CROI 2017 beskrevs en 50-årig man i Amsterdam som var negativ för hiv med hiv-RNA samt med antigen-antikroppstest då han gick in i en PrEP-studie. Under de första sju månadernas uppföljning rapporterade han hög sexuell aktivitet, med i genomsnitt 38 till 75 partner vid analsex per månad under dessa sju månader. Varje månad ägnades 12 till 21 dagar åt oskyddat analsex. (Märkligt sätt att skildra vad som hänt men jag följer bara texten. LM)
Dock framgår ej vem som satte på och vem som blev påsatt (min kommentar. LM)
Under månad 8 rapporterade han en episod med feber och sveda vid vattenkastning (dysuri), vars orsak inte närmare förklaras om den nu inte ansågs hivbetingad, och befanns antikroppspositiv för hiv men antigen och hiv-RNA negativ. PrEP avslutades och tre veckor senare var hiv-RNA positivt i hans blod.
I blod från månad 6 och 8 fann man tenofovir-nivåer som stämde väl överens med doseringen 1 tablett Truvada dagligen.
Resistensbestämning visade vildtypsvirus, dvs inga resistensmutationer som skulle kunna förklara PrEP-svikten.
Resonemang fördes om hans livliga sexuella aktivitet skulle kunna ha bidragit.
Likaledes diskuterades det avvikande serokonversionsmönstret.

PrEP i verkligheten
Det är inte lätt att ta reda på hur mycket PrEP används på olika håll. I USA har man i studieform och utanför studier använt PrEP mer eller mindre sedan flera år. Olika siffror har givits men PrEP är en del av preventionsansträngningar, framför allt i arbete med män som har sex med män (MSM). Av en del artiklar jag läst påstås mer än hundra tusen personer ha haft eller ha PrEP i USA. Detta vågar jag inte alls gå i god för. Men många är det.
I Frankrike används PrEP sedan januari 2016, till liten kostnad för den enskilde.
I Storbritannien har diskussionerna gått höga om vem som skall betala och såvitt jag vet är den frågan inte löst än.
Däremot har studier gjorts av män i UK som beställt Truvada på internet. Man har undersökt medicinen och funnit att de har fått tenofovir och emtricitabin, dvs Truvada som de avsett skaffa sig.. Man har också kontrollerat om någon av studiedeltagarna råkat ut för svikt. Med andra ord: om de har fått hiv under tiden de tagit PrEP så som den ska tas. Sådana fall har man inte funnit.
Norge har infört PrEP hösten 2016. Mer är väl att höra därifrån.

PrEP i Serige
I Sverige är situationen lik den i Storbritannien. Om jag förstår situationen rätt, handlar problemet om betalningen.
Det har gjorts försök att skynda på möjligheten att få PrEP i ordnade former. Någon sådan möjlighet känner jag ännu inte till.
Däremot har man på Noaks Ark Direkt (det som förr kallades AIDS-jouren) på Noaks Ark hört av personer som tar PrEP i egen regi och betalar för medicinen själva. De har uppgett att de nu inte på Venhälsan kan göra de kontrollprover som anses böra göras: kontroll var tredje månad av hivserologi och kanske en gång i halvåret eller åtminstone en gång om året de prover som brukar göras på dem som står på Truvada i sin hivbehandling. Efter försämringen av Venhälsans finansiering har man där inte möjlighet att bidra med dessa prover.
Hivserologi bör inte vara omöjligt att få utförd men i så fall blir det förmodligen med snabbtest. Det finns vissa indikationer på att snabbtest möjligen inte är optimalt just på dem som tar PrEP. Något som framgår av fallrapporterna ovan.
Vid möjlig svikt under PrEP bör snabbtest följas i minst tre månader. Men så snabb diagnos som möjligt är givetvis bra så att PrEP avbryts så snart som möjligt.

Att man i Sverige inte skulle använda sig av PrEP till personer, vilkas levnadsätt gör dem lämpade för det, är på längre sikt osannolikt. Däremot är det på sin plats med en påminnnelse om Sveriges ynkliga historia under hivepidemin, när det gäller all form av ”harm reduction” eller skademinimering. Jag tänker då på motviljan mot sprututbyte eller åtminstone möjlighet för narkomaner att köpa rena verktyg, men också på motståndet mot varje slags substitutionsbehandling. Sprututbyte påbörjades i Lund och Malmö i mitten av 80-talet närmast som en akt av civil olydnad och den pågår fortfarande där. På andra håll i Sverige gjorde man vad man kunde för att förhindra sprutbyten. Och man har på många håll lyckats in i det sista.

Testning av sprutnarkomaner för hiv började hösten 1984, åtminstone i Stockholm så vitt jag vet. Vid sprutnarkomani är det ju injektionsverktygen som är farliga, inte själva drogen. Vid substitutionsbehandling injiceras inte drogen.
Redan före hivepidemin hade professor Lars M Gunne i Uppsala introducerat metadonbehandling på Ulleråker men den motarbetades av socialdepartementet under Gertrud Sigurdsen och på Socialstyrelsen och många andra håll. Takten för intag av patienter på Ulleråker var därför låg.
Vid mitten av 80-talet, när testning av narkomaner påbörjats, hade en bit under 100 heroinister passerat det nålsöga man hade skapat för att så få som möjligt skulle kunna få metadon. Dessa knappa 100 var alltså godkända för metadonbehandling. Om jag minns rätt var endast 14-15 procent av dem smittade med hiv, då testning av narkomaner började. Innan metadon blev tillgängligt i Stockholm var någonstans mellan 70 och 80 procent smittade. Detta var ett antal år innan vi hade bra behandling och många av dem dog. Det hade gått väldigt mycket fortare, om man istället hade satsat på att kraftigt skala upp verksamheten på Ulleråker men hatet – för det handlade på sina håll om inget mindre än hat. Mot metadon, mot Ulleråker och mot professor Gunne och hans medarbetare. Jag såg det mycket tydligt under 1985, när jag var sekreterare i AIDS-delegationen. Man valde att försena substitutionsbehandling till narkomaner i Stockholm. Samtidigt som man gjorde det svårare för missbrukare att skaffa sig rena injektionsverktyg. Det är ett sant uttryck för medmänsklighet och humanitet.

Hur allmänt kända dessa data är, vet jag inte. Och räkenskapens dag är uppenbarligen inte här ännu. Men det vore märkligt om den inte stundar snart. Tiden har gått och den tidiga hivepidemins historia borde snart och kommer säkert snart att intressera forskare och kanske också grävande journalister.

Detta sagt för att motståndet mot vissa företeelser inte skall underskattas.
PrEP vare sig i Sverige eller annorstädes är förmodligen inte slutbehandlat, vare sig i detta forum eller andra. Och det som här berättats gör det ju inte enklare. Allt sammantaget tror jag dock att PrEP fortfarande borde ha framtiden för sig. I bägge dess skepnader: dagligen eller vid behov.

Lars Moberg

Lars Moberg är specialist i infektionsmedicin. Lars engagerade sig tidigt i hivfrågor, är en av initiativtagarna till såväl Venhälsan och Läkare mot AIDS som Noaks Ark, som han i dag är medicinskt ansvarig läkare för. Lars har suttit i den svenska Aidsdelegationen och ett flertal expertråd, var i många år redaktör för tidskriften Perspektiv på hiv och har författat flera broschyrer och en bok om hiv för bland andra Socialstyrelsen, Folkhälsoinstitutet och Noaks Ark.